鎮遠地處貴州省東部，即武陵水舞溪中部，水運便利，于是從春秋戰國開始便有黔中建置，秦屬黔中郡鐔成縣地，漢置武陵郡無陽縣，隸荊州。

公元前279年，楚頃襄王二十年派莊豪率軍由沅江溯氵舞 水伐夜郎，到鎮遠；公元前277年，秦昭王三十年派白起伐楚定巫，置黔中郡鐔成縣。公元前202前，漢高祖五年黔中郡更名武陵郡置無陽縣。漢武帝時，鎮遠古羅施國蠻酋王自雄歸降。三國時，公元215年（建安二十年），吳蜀聯合分荊州、武陵郡，無陽縣屬蜀國武陵郡。公元222年（蜀章武二年），孫權奪取武陵郡，在無陽縣故地改置氵舞 陽縣。公元598年（隋開皇十八年）在鎮遠置充州梓姜縣，公元606年度廢充州，梓姜縣改屬獎州。唐長安四年（公元704年）在鎮遠置氵州，公元725年更名鶴州，公元732年更名業州，公元770年改名獎州。唐末至五代期間，鎮遠因全國社會動亂而脫離王權轄治，成為田氏領地，稱號“豎眼大田溪洞”，下轄九溪十八洞，自成建制。史書稱：“陷于藩”。

宋朝同一全國后，鎮遠蠻酋田氏于乾德三年（公元965年）進京朝貢，宋太祖趙匡胤因大理反宋，朝廷急需解決云南問題，鎮遠又是必經之要道，宋太祖認可“豎眼大田溪洞”，即田氏對黔東的統治權。真宗咸平三年（公元1000年）以張倫為獎州巡檢使，公元1011年以閆陳翰為獎州刺史，公元1015年以周仁美為獎州防御使，公元1018年以李薄為忠正節度使副使、獎州團練使。派流入鎮遠后，加強了對少數民族的控制。大理國被滅后，宋朝大軍云集鎮遠，蠻酋田祐恭主動廢止了“豎眼大田溪洞”建制，于宋大觀元年（公元1107年）上表朝廷，“愿為王民”，授思州藩部長，在鎮遠置思州安夷縣。宋徽宗政和八年（公元1118年），封田祐恭維少師思國公。孝宗淳熙十三年（公元1186年）十二月丙子，在鎮遠復置獎州，田處達為刺史；蠻帥田二鳳以功授鎮遠沿邊溪洞軍民宣撫使。南宋寶祐五年（公元1257年），朝廷為防御元兵入侵，設立鎮遠巡檢司，田宗恕為長官；朝廷急命御前忠勝軍副都統制田應已率兵修筑氵舞 溪關隘，即石屏山防御工事竣工后，于寶祐六年十一月甲寅日，趙昀皇帝下詔，撫諭沿邊將士，改獎州賜名“鎮遠州”。

南宋德祐元年（公元1275年），鎮遠守將李信、李發戰敗被俘，鎮遠蠻酋田景賢于公元1277年（至元十四年）春歸降元朝，授鎮遠沿邊溪洞宣撫使，置鎮遠沿邊溪洞招討司鎮壓九溪十八洞苗民，其后改招討司為鎮遠蠻夷總管府，隨后又改軍民總管府，田茂烈為總管，治中河山。至元二十年（公元1283年）改軍民總管府為鎮遠府。公元1284年（至元二十一年）閏5月，改安夷縣為鎮安縣。至正二十二年（公元1362年），鎮遠復稱安夷縣。當時，總管府下轄39個蠻夷長官司；如鎮遠金容達蠻夷長官司、都坪峨異溪蠻苗長官司、蕉溪篤住蠻夷長官司等，長官司下轄各溪洞，溪洞轄各村寨，通過溪洞土官管理各族人民的生產、生活等活動。

元朝末年，社會動亂，群雄奮起。至正十八年（公元1358年）古州（榕江）八萬洞苗民叛亂。鎮遠蠻酋田茂烈、田仁厚胡子率兵鎮壓，次年又領兵圍剿紅巾軍，鎮遠城兵力空虛。至正二十二年（公元1362年）正月，紅巾軍首領明玉珍在重慶稱帝，國號大夏，兵發黔東入湘，鎮遠州知州田茂安歸附，授管軍萬戶府印，在鎮遠置思南道都元帥府，隨后改稱思州道宣慰司，授田仁政為宣慰使，田仁美為統兵元帥、田仁智為鎮遠州軍民同知。次年正月九日，田仁厚親自帶兵殺死了田仁政、田仁美二人，其父田茂安報痛而亡。至正二十五年（公元1365年）六月，朱元璋攻占南京，進軍湖南。田仁智為報父兄之仇，遣都事向吳國公歸降，明太祖以率先歸降，詔授田仁智為思南宣慰使，賜三品銀印，轄17個長官司。七月，鎮遠蠻酋田仁厚獻地歸降，授思州宣慰使，治都坪寨，轄24個長官司。鎮遠州、鎮遠金容金達楊溪公峨蠻夷長官司等屬西南宣慰司。鎮遠州知州先后由胡登、梁埠、戴子美、何濟、何瑄等擔任，長官司長官由何氏擔任。明洪武二十二年（公元1389年）七月，置鎮遠衛指揮使司，下設左、中、右、前、后五千戶所，屯兵5600人。次年四月又置清浪衛指揮司。鎮遠、清浪二衛，共轄軍屯245個寨。明洪武二十三年（公元1390年），思南宣慰司從鎮遠遷治水德江（今思南縣城），因而，水德江長官司演變為德江、印江二長官司。

明永樂九年（公元1411年）思南宣慰田宗鼎與思州宣慰田琛為爭青溪朱砂坑地，舉兵相斗，朝廷派人調解無效，擾民甚重，怨聲極大。同年6月，思州田琛與辰州知州黃禧結盟，田琛自稱“天王”，命黃禧為大將，起兵攻鎮遠城。田宗鼎挈家退走，其弟被殺，祖墳被挖，并戮其母尸。田宗鼎訴奏于朝，屢數敕田琛、黃禧赴厥自辯，皆拒命不朝。于是，永樂帝命鎮遠侯顧成率兵五萬壓其境，次年三月初五日執田琛、黃禧赴京伏法，并剿殺參與仇殺的田氏土軍，焚毀天印田琛的宮室財產，以及漏溪、施秉等相關苗寨。明永樂十一年（公元1413年），朝廷實行“改土歸流”，將田氏領地思州、思南兩宣慰司分置鎮遠、思州、思南、石阡、黎平、烏羅、銅仁、新化八府，在鎮遠設貴州省布政司統轄，蔣廷瓚為首任布政使。為此，《明史》載：“貴州為內地，當自鎮遠始矣”。

鎮遠府于公元1413年分思南宣慰司地建立后，設治于鎮遠州，治石屏山前，顏澤任鎮遠府第一任知府。明正統三年（公元1438年）四月，鎮遠州知州何瑄奏請朝廷將鎮遠州并入鎮遠府。

鎮遠金容金達長官司從元代沿襲到明朝，何氏為正長官、楊氏為副長官。明弘治二年（公元1489年），長官何倫父子殺百姓一家三口而獲罪、廢長官司改為鎮遠縣，改土歸流。十三年（公元1500年）左賢（四川人）為鎮遠知縣。清代沿襲鎮遠府、鎮遠縣。清順治十六年（公元1659年）正月設鎮遠總鎮都督府，治衛城。

康熙十二年（公元1673年）十一月二十一日，吳三桂打著“興明”旗號發動叛亂，云貴總督甘文焜于十二月八日從貴陽趕到鎮遠，鎮遠守橋副將江義已投吳三桂，率兵包圍吉祥寺驛舍迫其歸降。甘文焜手刃其子，而后自刎，時年42歲。同年夏天，吳三桂進駐鎮遠，督師東進，占據湖南。康熙十七年（公元1678年）八月，吳三桂在衡陽暴病而死，其孫吳世藩奉柩經鎮遠返云南?？滴跏拍辏ü?680年）十月，蔡毓榮、貝子漳泰率清兵攻占鎮遠城，清廷派李予之任鎮遠知府，朱三才任鎮遠知縣?？滴醵辏ü?683年）十一月，載鎮遠衛并入鎮遠縣，雍正五年（公元1728年）改清浪衛設青溪縣。雍正七年（公元1730年）為了開辟苗疆，在鎮遠設分巡貴東道，治衛城，并在鎮遠府設臺拱鎮，鎮遠設協營。乾隆四年（公元1740年），為加強黔東的軍事力量，升鎮遠協為鎮遠鎮，設總兵署，轄左、中、右三營，兼轄黔東十營三協，共有246個期地（軍寨），控扼黔東各地。光緒元年（公元1875年），為增強兵力，蘇元春改鎮遠水師為陸戰隊，分駐黔防。

民國元年（公元1912年）11月20日，鎮遠自治學社負責人潘德明、萬賢臣、王星階、楊培鳳、梁時憲等聯合擁護革命的人士，如鎮遠練軍哨官黃鶴廷、黔東道尹吳嘉瑞、謝集林、傅良弼、著晉陽、倪松農等，宣布擁護共和，成立軍政府鎮遠分府，各機關、團體和中小學紛紛響應。當天，鎮遠城的居民手持白旗上街游行，搭臺演講，剪掉發辮，群情歡騰，慶祝辛亥革命的勝利。民國二年（公元1913年）九月，廢鎮遠府，在鎮遠設黔東道，轄27縣。民國九年（公元1920年）廢黔東道，鎮遠縣直屬貴州省轄。民國二十四年（公元1935年）設貴州省第八行政督察區專員公署、1937年改為第一行政督察區專員公署，簡稱：鎮遠專區，轄鎮遠縣等12縣。民國三十年（公元1941年）元月，廢青溪縣治，劃歸鎮遠縣轄。

公元1949年11月8日，中國人民解放軍二野五兵團十六軍四十六師一三八團解放鎮遠城。11日，中國共產黨鎮遠地方委員會、貴州省人民政府鎮遠專員公署、鎮遠軍分區宣告成立。吳肅任中共鎮遠地委書記，王耀華任專員，曾憲輝任軍分區司令員。同日，接管了鎮遠縣，劉學民任縣委書記、王佐光任縣長，并將舊政權設的一區十三鄉 （鎮），改劃為四區十三鄉在（鎮）：一區 （涌溪）轄氵舞 陽鎮，太極鎮（兩路口），涌溪鄉，新民鄉（金堡鄉）；二區（蕉溪）轄盛寧（蕉溪）鄉，江古鄉；三區（青溪）轄青浪鎮，竹坪鄉，羊坪鄉，鋪田鄉；四區（龍場）轄龍場（羊場）鄉，都坪鄉，大地鄉。

公元1954年10月4日，中共鎮遠地方委員會改稱中共鎮遠地委常委會，1956年7月15日改稱中共黔東南苗族侗族自治州地方委員會。1951年6月26日，鎮遠專員公署更名為鎮遠專區民族民主聯合政府，1956年7月23日，黔東南苗族侗族自治州在鎮遠正式宣告成立，國家民委副主任薩空了、貴州省省長周林等領導人到鎮遠祝賀。1958年12月，州機關從鎮遠遷至凱里辦公，鎮遠之名沿襲700多年未改變。