今黔東南苗族侗族自治州轄地，秦代屬黔中郡和象郡；西漢時期屬武陵郡和牁郡；隋代屬牁郡、沅陵郡和治安郡；唐代屬黔中道，置有充州、應州、亮州等羈縻州和獎州等經制州；宋代分屬荊湖北路、夔州路和廣南路，置有邛水縣、安夷縣和亮州、古州等羈縻州；元代屬四川行省播州宣慰司和湖廣行省思州宣慰司，置有麻峽縣、黃平府、鎮遠軍民總管府及古州八萬洞民總管府。

明洪武年間設鎮遠、清浪、銅鼓、五開、偏橋、古州、清平、興隆8衛；永樂十一年（1413年）廢思州等宣慰司，置思州、鎮遠、黎平、新化4府，隸屬貴州布政使司；宣德九年（1434年）撤新華府并入黎平府；正統九年（1444年）置施秉、永從2縣；弘治七年（1494年）置麻哈州及清平縣，十一年（1498年）置鎮遠縣；萬歷二十五年（1597年）置天柱縣，二十八年（1600年）置黃平州。

清康熙年間，鎮遠、偏橋、清平3衛分別并入鎮遠、施秉、清平縣，興隆衛并入黃平州；雍正五年（1727年）改五開、銅鼓、清浪3衛，置開泰、錦屏、青溪3縣；雍正七年（1729年）至十一年（1733年），先后置八寨、丹江、清江、古州、臺拱5廳，分屬鎮遠、黎平、都勻3府管轄；乾隆三十六年（1771年）置下江廳，隸黎平府。

1913年，改府、州、廳為縣，設鎮遠、施秉、青溪、思縣、邛水、天柱、錦屏、黎平、下江、永從、榕江、丹江、臺拱、劍河、黃平、爐山、八寨、麻哈共18縣；1914年設黔東道，治鎮遠，領鎮遠、邛水等26縣；1923年廢道，各縣直屬于省；1930年，思縣易名岑鞏縣，1931年麻哈縣更名麻江縣。1935年全省建立11個行政督察區，其中第八行政督察區專員公署駐鎮遠，第十行政督察區專員公署駐黎平，后經過1936年和1937年兩次調整，原第十行政督察區撤銷，原第八行政督察區改為第一行政督察區（仍駐鎮遠）。1941年，裁清溪縣并入鎮遠等縣，裁丹江縣，將丹江河以西之地并入八寨縣，八寨縣易名丹寨縣，丹江河以東之地并入臺拱縣，臺拱縣改名臺江縣。1944年，以原丹江縣區域建立雷山設置局，1948年改雷山設置局為雷山縣。

1950年全省分設8個專區，其中鎮遠專區轄爐山、黃平、余慶、施秉、鎮遠、雷山、臺江、劍河、錦屏、天柱、三穗、岑鞏12個縣，黎平、從江、榕江、丹寨、麻江5縣屬獨山專區（1952年改為都勻專區）。1956年4月18日，國務院以（56）國設司第30號文件批復，撤銷鎮遠專區，建立黔東南苗族侗族自治州，原鎮遠專區的余慶縣劃歸遵義專區，都勻專區的麻江、丹寨、黎平、從江、榕江5縣劃入黔東南自治州，自治州轄16個縣，州政府駐凱里，7月23日黔東南苗族侗族自治州正式成立。

1958年12月調整行政區劃，丹寨、麻江、爐山、雷山4縣合并建凱里縣，臺江縣并入劍河縣，從江縣并入榕江縣，施秉縣并入黃平縣，岑鞏縣、三穗縣并入鎮遠縣，天柱縣并入錦屏縣，全州設7個縣。1961年8月和1962年10月，先后恢復天柱、從江、雷山、麻江4縣和施秉、三穗、岑鞏、臺江、丹寨5縣建置。1983年8月，國務院批準撤銷凱里縣設立凱里市。自此，黔東南自治州轄1市15縣。

2000年第五次人口普查，黔東南苗侗族自治州總人口3844697人。其中：凱里市433236人、黃平縣292121人、施秉縣137171人、三穗縣170167人、鎮遠縣222766人、岑鞏縣187734人、天柱縣348302人、錦屏縣190429人、劍河縣189085人、臺江縣142386人、黎平縣458533人、榕江縣300369人、從江縣301513人、雷山縣132004人、麻江縣203481人、丹寨縣135400人。

2003年末，黔東南州總人口434.78萬人，其中，非農人口45.45萬人；少數民族人口占人口總數的80.61%。轄15個縣、1個縣級市，共有5個街道、88個鎮、116個鄉（其中17個民族鄉），197個居委會，3437個村委會。

2004年，黔東南州共有5個街道、90個鎮、99個鄉、17個民族鄉。

2007年末，黔東南苗族侗族自治州總面積3.03萬平方千米，總人口446.91萬人，少數民族人口占總人口的81.9%。轄15個縣、1個縣級市、1個省級經濟開發區和1個省級循環經濟工業區，90個鎮、115個鄉（其中17個民族鄉）、5個街道，71個居委會、82個社區、3183個行政村。

2012年10月30日，黔東南州召開凱麻同城化委托代管鄉鎮街道協議簽訂儀式：將凱里市鴨塘街道、麻江縣下司鎮委托凱里經濟開發區代管，將凱里市爐山鎮、麻江縣碧波鄉委托爐碧經濟開發區代管。從2013年1月1日起，凱里經濟開發區正式托管鴨塘街道、下司鎮。凱里經濟開發區在原有65.43平方千米、3萬人、8個村、1個社區的基礎上，管轄區域達到24個村、3個社區、255平方千米左右、7萬人左右。