洁净车间处于制药厂生产的核心地位, 其洁净效果直接影响着药品的质量。洁净车间的环境受到微尘, 药品质量就难以保证, 这样的药品会延误或者加剧患者的病情, 带来巨大的身体危害和不良的社会效应。所以, 洁净车间的微尘控制对于制药厂来说是必须重视和严格实施的。本文探讨在洁净车间进行微尘控制的相关举措, 以供参考。为了有效地控制洁净车间的环境,则必须更大限度的控制产生微粒和微生物的微尘源。控制微尘的措施可以从各个方面着手, 比如以微尘的种类, 生产的过程控制等等。从生产的相关物和人来看, 生产所处的环境、生产人员和生产设施、物料都因携带、沾染、附着或产生微粒和微生物而成为微尘源, 本文将从这几方面加以分析。
控制洁净车间的全过程实质上就是围绕控制产尘和有效排尘两环节对微尘实施的的全面控制。洁净车间的环境包括洁净车间的结构、墙壁材料、水系统、空调洁净系统等。经过验证的空调洁净系统, 在正常工作的情况下能满足洁净度的要求。空调洁净系统所形成的微尘分为两种:一种是系统运行客观上造成的微尘, 另一种则是控制因子未达标。
1.1 系统运行客观引起的微尘 这是指空调洁净系统运行后, 由于某些地方积累的尘粒和水分(或者湿度高)就可能会滋生微生物。微生物的代谢物粒径很小, 容易通过过滤器进入洁净车间内, 使洁净度迅速下降。制药厂平时单一的空气过滤并不能完全控制微生物, 应该对空气进行定期消毒。空气消毒通用的方法有紫外线直接照射、臭氧消毒、喷撒消毒剂、静电吸附等技术。在使用消毒剂时要考虑耐药性, 并采取至少两种方式的组合消毒法。特别应注意的是消毒剂的消毒效果不能持续并容易造成二次微尘, 而其它的消毒方都存在一定的弊端, 因此为了避免滞尘问题, 不应使用软管和软接头,更需要定期清洗空调系统的部件, 避免微粒、水分和局部高湿度的产生。
1.2 控制因子 GMP中对洁净车间的温度、湿度、气压、光照和噪音都有明确的要求。空调系统影响着这些指标, 从对正压、换气次数、悬浮粒子的控制来满足洁净度。
1.2.1 洁净车间与邻室正压不足 在距门两米内的同一点的采样区域测试, 若开门情况下测试超标, 闭门20 min后测试合格, 则可判定为洁净车间与邻室正压不足。若正压值不达标,外界大气则会倒灌, 带来大量的的尘埃、细菌, 严重破坏洁净度。此时可以通过增加正压的方法来解决, 将正压提高到在开门瞬间有足够的外流气流来阻止微尘物入侵。首先, 可以考虑增加新风量, 但可能需要增加新风机组, 这是一笔不小的一次性投入。另外, 一个比较经济适用的方法是调节各级过滤器的阻力, 在保证过滤效果的同时, 将过滤器阻力尽量降低。另外, 要及时更换初、中效过滤器, 及时清洗维护冷凝器和冷热水盘管。
1.2.2 洁净车间换气次数不合理 洁净车间不论是乱流时的稀释作用, 还是单相流时的置换作用, 都需靠洁净空气的量来控制和实现洁净车间的各种参数, 因此洁净车间的换气次数不能过低。如果洁净车间的换气次数太大, 则会增加运行成本, 也并不一定能相应的提高洁净车间的级别。洁净车间的换气次数取决于室内热平衡计算, 常规要求1万级的换气次数为每小时25次以上, 10万级为每小时15次以上。洁净车间的送风量应取下列三种的更大值:为保证空气洁净度等级的送风量;根据热、湿负荷计算确定的送风量;向洁净车间内供给的新鲜空气量。其中新鲜空气量应取下列两项的更大值:补偿内排风量和保持室内正压值所需新鲜空气量之和;保持供给洁净车间内每人每小时的新鲜空气量不小于40立方米。
人体新陈代谢会产生微尘物, 人体会携带微尘物, 人在洁净车间内活动更会大量产生和发散微尘物。洁净车间的微尘来源, 经测试结果分析, 作业人员约占80%, 人员进出洁净车间尘埃显著增加, 有人运动时, 洁净度显著劣化, 证实人是洁净车间微尘的主要原因。人作为药品生产中更大的微尘源和最主要的传播媒介, 生产人员总是直接或间接地与药品接触, 对药品质量发生影响。这种影响来自两方面, 一个是人员本来的身体状况。二是个人卫生习惯。因此, 对人的卫生管理和监督应从以下几方面着手。
2.1 建立健康档案的必要性 制药厂在招收员工之时, 已经对员工的健康状况有了大概的了解。制药厂还需设定体检规则,定期对员工进行体检。在洁净车间工作的人员会直接接触药品, 至少每年要进行一次体检, 不合格者应该立刻调离岗位。制药厂建立个人健康档案, 以便于检查、了解、追踪个人健康的好坏情况。
2.2 养成良好的个人卫生习惯 从事药品生产过程的人员要做到勤洗手、勤洗澡, 保持手部和身体其他部位的清洁, 改掉不良的卫生习惯。进入洁净车间前必须更衣(洁净车间必须用防静电材料的防护服), 并通过洁净设施对人进行清洁处理。在药品生产时还必须对身体尤其是口、鼻、头发进行覆盖, 防护服保护操作人员不受到生产环境不良因素的危害, 而且会防止人对药品产生微尘。
2.3 控制洁净车间的人数 尽管在进入洁净车间前必须更衣, 但人在洁净车间的行走和操作还是有一定的产尘量, 这些尘埃需要洁净车间的下送气流带走。当产尘量超过了室内气流的洁净能力, 洁净度就会急速下降。当这些超量的人(或物)退出洁净车间, 再通过空调洁净系统的自净能力, 洁净度又会恢复到正常。GMP规定洁净车间内空气的微生物粒和尘粒数应定期监测, 监测的结果记录存档。在生产过程中, 这些数据在短时间内相差很远, 则表明洁净车间内人(或物)已经超过洁净车间的更大承受量。
2.4 洁净车间工作规程 GMP的实践表明大量的微尘问题都是由于员工卫生培训不够和员工不遵守有关卫生规程引起的。制药厂围绕控制微尘对员工开展相关的卫生培训, 还应着重强调在洁净车间工作的要求。在洁净车间工作的人员动作应该尽量缓慢, 避免大幅度的运动, 禁止大声喧哗。禁止将食品等其他不相关物品带进洁净车间。工作人员尽量不带病工作, 打喷嚏和咳嗽会使周围空气中0.2 ～ 50 μm的尘粒骤然增加, 破坏洁净级别。除了上述提及的基本内容外, 制药厂可根据实际情况制定适合的规程。
在洁净车间的生产设施也会产生微尘, 设计、安装都要考虑设施工作对环境的影响以及日后定期的清洗工作。下面主要说明洁净车间内生产物料微尘控制的注意事项。
3.1 物料洁净措施 物料在进入洁净车间前必须有效地消除外表面沾染的微粒和微生物。为此, 物料洁净用室应包括清理室、气闸室或传递窗。物料在外包装清理室拆除外包装, 装入洁净容器内备用。此外, 还应经气闸室或传递窗方可进入洁净车间, 送入灭菌室的物料则应灭菌。传递窗室用来在室内外或不同洁净级别的洁净车间之间传递物品时, 为防止破坏洁净度暂时起隔断气流贯穿的装置。传递物料的传递带不得从洁净级别低的输送到洁净级别高的区域, 一般只能在传递窗两边分段传送。
3.2 物料通道 物料的洁净路径和人的洁净路径是分开独立设置的, 物料的入口和流动方向也必须与人流分开, 尽量做到不交叉往返, 避免物流通过正在操作的区域。大型的综合生产厂房, 可以考虑设置多个物料入口, 但彼此之间不得相互影响。生产操作区不得作为物料传递的通道, 生产场所的空间应尽量减少开门, 以保证操作室的气密性和洁净度。
对于洁净车间的微尘, 重在微尘前的防止举措, 本文提及的微尘控制措施是保持洁净车间洁净程度的一些基本措施。验证后的空调洁净系统以及物料通道能够满足GMP的要求, 对于微尘的控制最重要的还是取决于人。一方面是因为人本身就是重要的微尘源的产生体, 另外一方面人本身也是监测和规则的执行者, 所以在制定洁净车间操作规程的同时, 也要加强对员工的培训和平时的监督。在实践中, 某制药厂按照上述三个方面进行洁净车间的微尘管理, 并制定洁净车间操作SOP, 对温度、湿度和洁净度定时检测, 数据显示可以持续的保持洁净环境。
微尘控制是贯穿于整个的药品生产活动, 洁净车间的微尘控制也是要具体落实在方方面面的。从设计到施工、安装、运行和清洁, 是一个持续的过程。在以往对于制药厂洁净车间的管理往往是更注重于硬件的投入, 忽略了人在本身所起到的作用。实际上, 洁净车间在设计和建造时的质量就决定了日后生产时的更高质量上限。在洁净车间验证合格后, 具体的微尘控制措施显得更有意义。在日常的生产活动中, 严格按照洁净车间工作要求的要点, 培养良好的卫生习惯, 并仔细观察洁净车间记录的指标变化, 这样可以更好的保证洁净度, 减少洁净车间出现异常情况的次数。洁净车间在投入使用的初期(一般为三个月), 对各项指标仔细观察、密集记录, 可以从中得到适合本厂微尘控制监督的重点和变化周期, 作为制药厂生产中的操作指导。